Cómo una mutación en C9orf72 produce los daños cerebrales asociados a la esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal
Amparo Tolosa, Genética Médica News
Neuronas. Imagen cortesía de Dr. LaPadula.
Hace cuatro años se identificó una mutación en el gen C9orf72 como causa más común de los daños cerebrales asociados a la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal hereditarias. Sin embargo, los mecanismos por los que la mutación, una expansión de la repetición de nucleótidos GGGGCC en la secuencia de esa región, daba lugar ambas patologías, no han sido caracterizados hasta ahora.
Dos estudios, dirigidos por el St. Jude Children’s Research Hospital y la Universidad Johns Hopkins, indican que la expansión patológica en el ARN resultante de la expresión de C9orf72 altera el transporte de proteínas y ARN desde el núcleo hacia el citoplasma.
A través del rastreo de 400 proteínas candidatas a interaccionar con la expansión del ARN, en un modelo de la enfermedad en Drosophila, investigadores de la Universidad Johns Hopkins encontraron que la función de una de estas proteínas, RanGAP, estaba alterada. RanGAP interviene en el transporte de moléculas a través de los poros que comunican el núcleo, compartimento central de la célula donde se localiza el material hereditario, con el resto del espacio intracelular, en el que las moléculas de ARN son traducidas a proteínas. Tanto en el modelo en Drosophila como en células y muestras de tejido cerebral obtenidas de pacientes, los investigadores observaron que las moléculas que dependen de RanGAP para su transporte se acumulaban fuera del núcleo. Los investigadores consiguieron revertir el efecto tóxico de la expansión de nucleótidos patológica mediante la adición de ARNs diseñados para unirse a la misma, y evitar así que la expansión pudiera interaccionar RanGAP. Estos ARNs podrían constituir la base para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal.
Dos estudios indican que la mutación en C9orf72 asociada a la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal está implicada en el transporte de biomoléculas entre el núcleo y resto de la célula.. Representación de una célula animal típica, en la que se observan, entre otros orgánulos múltiples mitocondrias. Imagen: Judith Stoffer, National (Institute of General Medical Sciences, NIGMS).
Jeffrey Rothstein, responsable del trabajo, y director del Centro Robert Prackard para la Investigación en Esclerosis Lateral Amiotrófica de la Universidad Johns Hopkins, ha iniciado ya una colaboración con una empresa farmacéutica para desarrollar un fármaco que actúe como los ARNs que bloquean la repetición patológica en C9orf72. El investigador indica que todavía son necesarios más estudios para confirmar su potencial y reconoce que todavía quedan años hasta la posibilidad de obtener un fármaco comercialmente disponible para los pacientes. “Todavía no sabemos todos los pasos entre la mutación en C9orf72 y la muerte celular en el cerebro,” manifiesta el investigador. “Pero nuestra creencia es que es lo que la inicia, y esta es ciertamente una buena diana terapéutica.”
En otro estudio paralelo, en el que también se utilizó Drosophila para modelar la enfermedad, investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital encontraron el mismo tipo de alteraciones en el transporte de moléculas del núcleo al citoplasma. Al introducir diferente número de repeticiones de la expansión en la mosca, el equipo encontró que en las moscas a las que se había introducido un número de repeticiones patológico presentaban alteraciones en la membrana nuclear y componentes de los poros nucleares a través de los que se realiza el transporte de moléculas. Además, se encontró una acumulación de ARN en el núcleo de las células portadoras de la mutación, tanto de mosca como de pacientes, lo que evita que muchas proteínas sean traducidas en cantidad suficiente.
“Las mutaciones en C9orf72 son, de lejos, el defecto genético más común asociado a la esclerosis lateral múltiple y la demencia frontotemporal, por lo que entender cómo la mutación provoca la enfermedad es tremendamente importante para los esfuerzos en desarrollar terapias que detengan o remitan la muerte de las neuronas en el cerebro y la médula espinal de los pacientes,” manifiesta J. Paul Taylor, catedrático en el departamento de Biología Celular y Molecular del St. Jude Children’s Research Hospital, investigador en el Howard Hughes Medical Institute y uno de los directores del trabajo. “Se necesita estas terapias desesperadamente puesto que no hay tratamientos que demuestren un alto o retroceso de los desrdenes. La mayoría de los pacientes mueren dentro de los primeros cinco años tras el diagnóstico.”
Ambos trabajos indican que la mutación en C9orf72 asociada a la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal hereditarias está implicada en el transporte de biomoléculas entre el núcleo y resto de la célula, lo que altera el equilibrio de la célula. Aunque todos los participantes alterados en el proceso no han sido todavía precisados, los resultados de los trabajos apuntan hacia diferentes estrategias terapéuticas destinadas a resolver el “embotellamiento del tráfico molecular” responsable de los daños cerebrales observados en ambas enfermedades.
Referencias:
Zhang K, et al. The C9orf72 repeat expansion disrupts nucleocytoplasmic transport. Nature. 2015 Sep 3;525(7567):56-61. doi: 10.1038/nature14973.
Freibaum BD, et al. GGGGCC repeat expansion in C9orf72 compromises nucleocytoplasmic transport. Nature. 2015Aug 26. doi: 10.1038/nature14974.
Fuentes: